Descrizione:

I retinoidi partecipano all’insorgere della differenziazione, all’apoptosi e all’inibizione dello sviluppo in un’ampia varietà di cellule normali e cancerose. Diversi studi recenti hanno dimostrato che il fattore di crescita degli epatociti (HGF) ed il suo recettore, c-Met, sono espressi a livelli elevati anormalmente in diversi gliomi umani maligni ed esercitano una forte azione proliferativa in maniera autocrina. Questi risultati, di conseguenza, implicano che HGF ed il suo recettore possano rappresentare un contributo importante alla progressione di queste malignità. Poiché gli astrocitomi sono i gliomi che si verificano più frequentemente, abbiamo dimostrato che le cellule di U87, una linea di cellule umana di astrocitoma ben stabilita, esprimono sia HGF sia c-Met, fornendo perciò un modello di tumore astrocitico adatto a studiare il ruolo potenziale di HGF, funzionante in modo autocrino, nella tumorigenesi astrocitica. Inoltre, abbiamo dimostrato l'espressione delle isoforme del recettore dell’acido retinoico (RAR), RARalpha, - beta e - gamma, così come le isoforme del recettore x dei retinoidi (RxR), RxRalpha e - beta, mediante RT-PCR e analisi Western blot in queste cellule. Poiché si sa che i leganti di RARs e del RxRs esercitano effetti inibitori della crescita sulle diverse cellule di tumore che includono alcuni astrocitomi, noi pensiamo che quest’effetto dei retinoidi potrebbe essere mediato dall’inibizione della secrezione di HGF nelle cellule umane di astrocitoma. Effettivamente, abbiamo dimostrato che gli agonisti di RAR, acido all trans retinoico (ATRA) e acido benzoico (E)-4-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylenyl)-1-propenyl ] (TTNPB), inibiscono la secrezione di HGF con inibizione metà massimale che si verifica a 3.0 microM e 15 nM, rispettivamente, come per gli agonisti di RxR, acido retinoico 9-cis- e 13-cis (9cRA e 13cRA, rispettivamente), che esercitano effetti inibitori metà massimali a 40 e 25 nM, rispettivamente. Queste azioni degli agonisti di RxR e di RAR sembrano essere esercitate a livello trascrizionale come stabilito dalle analisi Northern blot. Nel complesso, i nostri risultati indicano per la prima volta che i retinoidi, agendo mediante RAR ed RxRs, inibiscono significativamente sia la secrezione che l'espressione di HGF, interrompendo così un ciclo autocrino potenzialmente altamente cancerogeno nelle cellule di astrocitoma.