Descrizione:

Anche se si sa che i retinoidi regolano la trascrizione del gene attivando i recettori dei retinoidi, gli obiettivi dei recettori dei retinoidi sono in gran parte sconosciuti. Questo studio indica che un effettiva differenziazione, indotta dall'acido retinoico (RA), delle cellule embrionali umane di carcinoma, riguarda p53. Inaspettatamente si è scoperto che RA attiva la funzione di transattivazione di p53 nella linea di cellule embrionale umana di carcinoma, NT2/D1, in modo dipendente dal recettore dei retinoidi. Una linea derivata resistente al RA, NT2/D1-R1, è carente in quest’attività ed è co-resistente al cisplatin. Ciò indica che le risposte al cisplatin e al RA hanno un percorso comune che coinvolge p53 nei carcinomi embrionali. Il RA non ha effetto sui livelli stabili di proteina di p53 in entrambe le linee. Il RA aumenta l’attività endogena di transattivazione di p53 in NT2/D1 ma non nelle cellule NT2/D1-R1. Inoltre, RA induce attività di transattivazione di una proteina di fusione gal4-p53, indicando che RA attiva p53 indipendentemente dall’aumento dei livelli di p53 o dal legame DNA specifico della sequenza. Quest’attività è assente nelle cellule NT2/D1-R1 in cui manca il recettore gamma dell’acido retinoico (RARgamma) ma può essere ripristinato mediante contagio con specifici RARs. Il contagio transitorio d'un costrutto di p53 prevalentemente negativo, in cellule NT2/D1, blocca il declino trascrizionale, mediato da RA, d'un plasmide reporter sensibile alla differenziazione ed aumenta la sopravvivenza delle cellule NT2/D1 dopo il trattamento con cisplatin. Nel complesso, questi risultati indicano che RA attiva la funzione di attivazione intrinseca di p53 mediante un nuovo meccanismo indipendente dagli effetti sulla stabilità di p53 o sul legame del DNA e che questa attivazione può essere un meccanismo generale che contribuisce all' arresto di G1 mediato da RA.