Descrizione:

L’acido retinoico (RA) ritarda lo sviluppo ed induce la differenziazione delle cellule di tumore mediante l’attivazione di recettori del RA (RARs). Tuttavia, le linee di cellule di melanoma presentano una sensibilità altamente variabile al RA ed è un fenomeno poco conosciuto. Mediante analisi Western e Nothern blot, abbiamo dimostrato che le cellule di melanoma A375 RA-resistenti e S91 RA-sensibili esprimono livelli paragonabili dei principali componenti dei percorsi del segnale RAR. Tuttavia, le cellule A375 hanno livelli sostanzialmente più elevati del tipo di ossigeno reattivo intracellulare (ROS) rispetto alle cellule S91. Abbassando i livelli di ROS nelle cellule A375 mediante condizioni di coltura ipossiche si ristabilisce la trans-attività RAR-dipendente, che potrebbe essere ulteriormente aumentata con l’aggiunta di N-acetil-cisteina antiossidante. L’ipossia aumenta anche l’attività di RAR nelle cellule C32, moderatamente sensibili al RA, che hanno livelli intermedi di ROS. Per contro, l’aumento dello stress ossidativo nelle cellule S91 e B16, altamente sensibili al RA, che hanno bassi livelli di ROS, mediante trattamento con H(2)O(2) altera l' attività di RAR. RA ha inibito in maniera più potente la proliferazione delle cellule A375 ipossiche rispetto a quella delle cellule normossiche. Gli stati ossidativi diminuiscono, mentre condizioni ridotte aumentano, il legame del DNA degli eterodimeri del recettore/RAR dei retinoidi X in vitro, fornendo una base molecolare per la correlazione inversa osservata fra l’attività di RAR ed i livelli di ROS. Lo stato ossidoriduttivo delle cellule di melanoma fornisce un nuovo, meccanismo epigenetico di controllo dell’attività di RAR e della resistenza del RA.