Descrizione:

Il derivato della 2-phenylaminopyrimidine, STI571, è un inibitore selettivo di c-Abl, di c-kit e delle chinasi della tirosina del recettore del fattore di crescita derivate dalle piastrine ed è attualmente alla fase II-III di alcuni studi clinici. Questo studio riguarda una nuova attività farmacologica del composto, cioè l'aumento delle azioni: cito-differenziante, d’inibizione dello sviluppo ed apoptogenica dell’acido all trans retinoico (ATRA). Sebbene STI571 non è in sé un agente cito-differenziante, il composto interagisce con l’ATRA ed aumenta il programma di maturazione mieloide innescato dal retinoide nelle linee di cellule mieloblastiche U937 HL60 di PML-RARalpha(-) e NB4 di leucemia promielocitica acuta PML-RARalpha(+). Inoltre, STI571 rimuove il blocco alla cito-differenziazione osservato nelle linee di cellule resistenti all’ATRA, NB4.R1, NB4.306 e NB4.007. Nei promielociti NB4, un agonista di RARalpha, ma non un agonista di RXR, può sostituire l’ATRA ed interagire con STI571. Al contrario, STI571 è unico fra gli inibitori della chinasi della tirosina, specifici di c-Abl, nella modulazione dell’attività farmacologica dell’ATRA. Nelle cellule NB4, la maggiore cito-differenziazione provoca un aumentato dell'espressione di un certo numero di geni che codificano i marcatori di differenziazione mieloide, compreso D11B, D1Ç ed alcuni dei componenti del complesso enzimatico della fosfato-ossidasi dinucleotide adenine nicotinamide. Tutto questo è accompagnato da inibizione della fosforilazione della tirosina di c-Abl e da ritardo della degradazione retinoide-dipendente di PML-RARalfa e RARalpha. La stabilizzazione dei 2 recettori dell’acido retinoico è probabilmente il risultato dell’aumento e dell’accelerazione dell’inibizione dell'attività proteolitica, proteasome-dipendente, osservata nel trattamento con ATRA.