Descrizione:

Durante lo sviluppo, molte cellule sono eliminate in maniera specifica. Di conseguenza, la morte programmata delle cellule deve essere compresa nel suo insieme per spiegare l'embriogenesi. L’acido retinoico (RA) e la proteina morfogenetica dell'osso (BMP) 4 inducono velocemente la divisione delle cellule embrionali di carcinoma P19 che subiscono apoptosi. RA da solo come minimo induce apoptosi, mentre BMP4 da solo no. RA e l'esposizione a BMP4 fanno aumentare anche il numero di cellule nella fase G1 del ciclo delle cellule. Poiché molte proteine del ciclo delle cellule controllano sia la proliferazione sia l’apoptosi, abbiamo stabilito il ruolo di queste proteine nell’induzione dell’apoptosi. Anche se i livelli di mRNA delle cicline D1 e D2 sono ridotti nelle cellule che subiscono apoptosi, i livelli della proteina non lo sono. Al contrario, RA e BMP4 inducono l'inibitore p27 di Cdk. Questa proteina lega Cdk4 nelle cellule trattate con BMP4 e RA ed inibisce l'attività di chinasi dipendente da Cdk4. Abbiamo usato oligonucleotidi contrari a p27 per salvare le cellule di P19 dall’apoptosi di RA e BMP4 dimostrando così che p27 è necessario. Il substrato di Cdk4, la proteina del retinoblastoma (Rb), è indotto anche nelle cellule apoptotiche. In accordo con la minore attività di chinasi delle cellule apoptotiche, questa proteina di Rb è ipofosforilata e presumibilmente attiva. Questi dati sostengono l’ipotesi che RA e BMP4 insieme inducono la proteina p27 che porta all’attivazione del Rb ed infine all’apoptosi.