Descrizione:

Studi clinici e preclinici indicano che i retinoidi possono inibire lo sviluppo di una piccola percentuale di tumori renali umani (RCs), anche se la maggior parte dei RCs in vitro ed in vivo sono resistenti ai retinoidi. I nostri ultimi studi indicano che il metabolismo del retinolo in esteri retinilici è notevolmente ridotto nelle linee di cellule umane di carcinoma della cavità orale, della pelle e del seno rispetto alle linee di cellule epiteliali normali corrispondenti, il che suggerisce che le cellule umane di carcinoma sono carenti di retinoidi rispetto alle cellule epiteliali normali. Abbiamo ipotizzato che la resistenza dei retinoidi nei RCs fosse legata ad un'anomalia nel metabolismo dei retinoidi. Il metabolismo del [3H]retinolo e del [3H] acido retinoico (RA) è stato esaminato in linee di cellule di RC e nelle cellule epiteliali umane normali di rene (NK) poste in coltura in sostanza, in RA, o in RA più IFN-alfa. L’espressione di LRAT (aciltransferasi di lecitina:retinolo) è stata stabilita mediante analisi Northern e Western. I livelli di estere retinilico e di retinolo sono stati determinati in campioni di tessuto di rene umano normale e di carcinoma delle cellule renali. Le cellule di NK hanno esterificato tutti i 50 nM di [3H]retinolo in cui sono stati coltivati. Al contrario, sei delle sette linee di cellule di RC hanno metabolizzato soltanto piccole quantità di [3H]retinolo in esteri [3H]retinilici. In accordo con questa relativa mancanza di esterificazione del [3H]retinolo da parte delle cellule tumorali, le cellule di tumore presentavano trascrizioni di LRAT di grandezza notevolmente bassa rispetto a quelle delle cellule epiteliali normali. Inoltre, le cellule di NK esprimevano livelli abbondanti della proteina di LRAT secondo le analisi Western, mentre le cellule di RC non esprimevano la proteina di LRAT. Quando i campioni di tessuto umano di tumore del rene sono stati confrontati con i campioni di tessuto di rene normale dei pazienti che erano stati sottoposti a chirurgia per RC primario, i tessuti di rene normali contenevano livelli molto più elevati di retinolo ed esteri retinilici (circa 0,5-2 microg/gram peso bagnato) rispetto ai tessuti tumorali in tutti e sette i pazienti esaminati. La coltura di linee di RC in IFN-alfa più all-trans-RA, una terapia di combinazione usata clinicamente, presentava livelli intracellulari elevati di [3H]retinolo ed esteri [3H]retinilici. Il metabolismo di [3H]RA è stato anche esaminato in queste linee di RC e confrontato con quello delle cellule di NK. Anche se le cellule epiteliali di NK hanno metabolizzato [3H]RA, la maggior parte delle linee di RC hanno metabolizzato [3H]RA ad un tasso molto più lento. La maggior parte delle linee di RC ha metabolizzato soltanto il 10-30% dei 50 nM di [3H]RA in più di 6 h di coltura. Questi dati indicano che RCs sia in vitro sia in vivo sono carenti di retinolo e di esteri retinilici rispetto al rene umano normale e indicano che la differenziazione anormale delle cellule renali neoplastiche dipende in parte da un difetto nel metabolismo dei retinoidi.