Descrizione:

La prognosi di pazienti con neuroblastoma in stadio avanzato con amplificazione del N-myc rimane povera nonostante la terapia intensificata, una situazione che richiede approcci terapeutici alternativi. Le cellule di neuroblastoma, che rappresentano le cellule neuroniche periferiche immature, trattate con determinati agenti fisiologici e non, come l’acido retinoico (RA), gli esteri phorbol e gli interferoni (IFN), in vitro subiscono differenziazione cellulare e smettono di dividersi, un processo che imita lo sviluppo neuronico normale. Una tale "terapia di differenziazione", che utilizza RA dopo trapianto autologo di midollo osseo, ha fornito di recente risultati incoraggianti in pazienti con neuroblastoma avanzato. Per migliorare la terapia di differenziazione, abbiamo studiato gli effetti sinergici possibili di una combinazione di agenti noti per la loro influenza sullo sviluppo e sulla differenziazione in vitro del neuroblastoma. I nostri risultati indicano che il trattamento combinato con IFN-gamma e RA o phorbol ester 12-O-tetradecanoyl-phorbol acetate (TPA) ha effetti sinergici o potenzianti sulla differenziazione morfologica e sull’ outgrowth dell’assone in 5 su 5 linee di cellule di neuroblastoma, 3 delle quali esprimono livelli molto elevati di mRNA del N-myc a causa dell’amplificazione di N-myc. Le combinazioni RA+IFN-gamma o TPA+IFN-gamma aumentano l'inibizione della crescita indotta in tutte e 5 le linee di cellule, che in molti casi porta ad un arresto completo della crescita in condizioni per le quali le cellule stimolate con uno solo degli agenti continuano a svilupparsi. Gli effetti fenotipici dei trattamenti combinati TPA+IFN-gamma o RA+IFN-gamma sono, nella maggior parte dei casi studiati, ma non in tutti, accompagnati da riduzioni moderate dell'espressione di N-myc, che indica che i segnali cooperativi possono neutralizzare l'attività di N-Myc a diversi livelli. La cooperazione fra IFN-gamma ed altri segnali di differenziazione può essere rilevante per migliorare la terapia per il neuroblastoma ad alto rischio con amplificazione del N-myc.