Descrizione:

Nuovi antagonisti sintetici dei recettori dell’acido retinoico (RARs) sono stati sviluppati. Quando questi composti sono stati testati, per evitare l'interferenza da parte dei retinoidi del siero, abbiamo stabilito delle sotto-linee (> 3 anni) cresciute senza siero delle linee LNCaP, PC3 e DU145 di carcinoma della prostata. Un antagonista pan-RAR ad alta affinità (AGN194310, K(d) per legarsi a RARs = 2-5 nM) ha inibito la formazione della colonia (del 50%) in tutte e tre le linee a 16-34 nM ed ha portato ad un accumulo transitorio di cellule coltivate in boccetta in G1 seguito da apoptosi. AGN194310 è 12-22 volte più potente rispetto all’acido all trans retinoico (ATRA) contro le linee di cellule e anche più potente nell’inibizione della crescita di cellule di carcinoma della prostata primario. Le cellule di PC3 e DU145 non esprimono RARbeta e un antagonista con attività predominante a RARbeta ed a RARgamma (AGN194431) ha inibito la formazione della colonia alle concentrazioni (circa 100 nM) paragonate ad un valore K(d) di 70 nM a RARgamma. Un antagonista di RARalpha (AGN194301) era meno potente (IC(50) circa 200 nM), ma più attivo rispetto agli agonisti specifici di RARalpha e del betagamma. Un componente(i) del siero e del medium/mezzo, condizionato da LNCaP, diminuisce l'attività degli antagonisti: questo fattore non è il più probabile candidato IGF-1 ed EGF. Studi in vitro degli antagonisti di RAR insieme ai dati dei topi RAR-null conducono all'ipotesi che la trascrizione del gene regolata da RARgamma è necessaria per la sopravvivenza ed il mantenimento dell’epitelio della prostata. La maggiore potenza degli antagonisti di RAR, rispetto agli agonisti, suggerisce che gli antagonisti possono essere utili nel trattamento del carcinoma della prostata.