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Differenziazione granulocitica delle cellule di leucemia promielocitica NB4 umana indotta dai metaboliti dell’acido all trans retinoico. di Idres N, Benoit G, Flexor MA, Lanotte M, Chabot GG.
 
 
Data: 23/05/2003
Tipologia: MDB - Documentazione
Lingua: Inglese
Pubblicazione: Cancer Research
Anno: 2001
Fonte: Cancer Res 61(2):700-5.
 
 
Descrizione:

Il metabolismo dell’acido all trans retinoico (ATRA) sembra essere parzialmente responsabile della resistenza in vivo all’ATRA osservata nel trattamento della leucemia promielocitica acuta umana (APL). Tuttavia, il metabolismo dell’ATRA sembra essere coinvolto nell'inibizione della crescita di diverse linee di cellule di cancro in vitro. Lo scopo di questo studio è quello di valutare l'attività in vitro dei principali metaboliti dell’ATRA [4-idrossi acido retinoico (4-OH-RA), 18-idrossi- acido retinoico (18-OH-RA), 4-oxo- acido retinoico (4-oxo-RA) e 5,6-epoxy- acido retinoico (5,6-epoxy-RA)] in NB4, una linea di cellule di leucemia promielocitica umana che presenta la traslocazione cromosomica diagnostica t(15;17) di APL ed esprime la proteina di fusione dell'alfa di PML-RAR. Abbiamo stabilito che quattro metaboliti dell’ATRA sono effettivamente costituiti dalle cellule NB4 in vitro. La crescita delle cellule NB4 è inibita (69-78% a 120 h) e la progressione del ciclo delle cellule nella fase G1 (82-85% a 120 h) è bloccata dall’ATRA e da tutti i metaboliti ad una concentrazione di 1 microM. L’ATRA ed i suoi metaboliti potrebbero indurre la differenziazione delle cellule NB4 con un’attività analoga, come evidenziato dalla morfologia delle cellule, dal test di riduzione del tetrazolium nitroblue (82-88% a 120 h) o dall’espressione del marcatore della superficie delle cellule specifico della maturazione CD11c. Inoltre, la riorganizzazione nucleare del corpo in strutture macropunteggiate, così come la degradazione dell’alfa di PML-RAR, è simile per l’ATRA e per tutti i suoi metaboliti. Il confronto della potenza dei retinoidi mediante il test di riduzione del tetrazolium nitroblue ha evidenziato le effettive concentrazioni richieste per la differenziazione del 50% delle cellule in 72 h come segue: ATRA, 15.8 +/- 1.7 nM; 4-oxo-RA, 38.3 +/- 1.3 nM; 18-OH-RA, 55.5 +/- 1.8 nM; 4-OH-RA, 79.8 +/- 1.8 nM; e 5,6-epoxy-RA, 99.5 +/- 1.5 nM. I metaboliti dell’ATRA esercitano i loro effetti di differenziazione attraverso i recettori nucleari dell'alfa di RAR, perché l'antagonista specifico dell’alfa RAR, BMS614, blocca l'espressione di CD11c indotta dal metabolita nelle cellule NB4. Questi dati dimostrano che i principali metaboliti di fase 1 dell’ATRA possono determinare l'inibizione della crescita e la differenziazione delle cellule di leucemia in vitro attraverso il percorso di segnalazione di alfa RAR e suggeriscono che questi metaboliti possono svolgere un ruolo nell'attività antileucemica dell’ATRA in vivo.

 
 
 

Il metabolismo dell’acido all trans retinoico (ATRA) sembra essere parzialmente responsabile della resistenza in vivo all’ATRA osservata nel trattamento della leucemia promielocitica acuta umana (APL). Tuttavia, il metabolismo dell’ATRA sembra essere coinvolto nell'inibizione della crescita di diverse linee di cellule di cancro in vitro. Lo scopo di questo studio è quello di valutare l'attività in vitro dei principali metaboliti dell’ATRA [4-idrossi acido retinoico (4-OH-RA), 18-idrossi- acido retinoico (18-OH-RA), 4-oxo- acido retinoico (4-oxo-RA) e 5,6-epoxy- acido retinoico (5,6-epoxy-RA)] in NB4, una linea di cellule di leucemia promielocitica umana che presenta la traslocazione cromosomica diagnostica t(15;17) di APL ed esprime la proteina di fusione dell'alfa di PML-RAR. Abbiamo stabilito che quattro metaboliti dell’ATRA sono effettivamente costituiti dalle cellule NB4 in vitro. La crescita delle cellule NB4 è inibita (69-78% a 120 h) e la progressione del ciclo delle cellule nella fase G1 (82-85% a 120 h) è bloccata dall’ATRA e da tutti i metaboliti ad una concentrazione di 1 microM. L’ATRA ed i suoi metaboliti potrebbero indurre la differenziazione delle cellule NB4 con un’attività analoga, come evidenziato dalla morfologia delle cellule, dal test di riduzione del tetrazolium nitroblue (82-88% a 120 h) o dall’espressione del marcatore della superficie delle cellule specifico della maturazione CD11c. Inoltre, la riorganizzazione nucleare del corpo in strutture macropunteggiate, così come la degradazione dell’alfa di PML-RAR, è simile per l’ATRA e per tutti i suoi metaboliti. Il confronto della potenza dei retinoidi mediante il test di riduzione del tetrazolium nitroblue ha evidenziato le effettive concentrazioni richieste per la differenziazione del 50% delle cellule in 72 h come segue: ATRA, 15.8 +/- 1.7 nM; 4-oxo-RA, 38.3 +/- 1.3 nM; 18-OH-RA, 55.5 +/- 1.8 nM; 4-OH-RA, 79.8 +/- 1.8 nM; e 5,6-epoxy-RA, 99.5 +/- 1.5 nM. I metaboliti dell’ATRA esercitano i loro effetti di differenziazione attraverso i recettori nucleari dell'alfa di RAR, perché l'antagonista specifico dell’alfa RAR, BMS614, blocca l'espressione di CD11c indotta dal metabolita nelle cellule NB4. Questi dati dimostrano che i principali metaboliti di fase 1 dell’ATRA possono determinare l'inibizione della crescita e la differenziazione delle cellule di leucemia in vitro attraverso il percorso di segnalazione di alfa RAR e suggeriscono che questi metaboliti possono svolgere un ruolo nell'attività antileucemica dell’ATRA in vivo.

 
 
 

 

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