Descrizione:

I retinoidi, derivati naturali e sintetici della vitamina A, sono attivi nella terapia e nella prevenzione del cancro. I loro effetti biologici sono mediati dalle interazioni, dipendenti dai leganti, con i recettori dei retinoidi che si associano a specifici co-regolatori. Una migliore comprensione dei meccanismi chemiopreventivi dei retinoidi è necessaria. Il nostro lavoro precedente ha evidenziato che l'acido all trans retinoico (RA) previene la trasformazione cancerogena, specifica del tabacco, delle cellule epiteliali bronchiali umane poste in coltura. RA ha segnalato l'arresto di G1 che ha consentito la riparazione dei danni genomici del DNA causati da questi agenti cancerogeni. Il RA ha innescato almeno parzialmente l'arresto G1 mediante degradazione della ciclina D1, proteasome dipendente. Gli inibitori proteasomali hanno bloccato la degradazione della ciclina D1 mediata da RA. Per confermare che uno specifico percorso di proteolisi fosse indotto dal trattamento con RA, è stato effettuato un esame di degradazione usando la ciclina D1 traslata in vitro ed estratti cellulari di cellule epiteliali bronchiali umane trattate o non trattate con RA. L'incubazione degli estratti cellulari trattati con RA, ma non di quelli di controllo, con la ciclina D1, traslata in vitro, ha portato alla degradazione della ciclina. Questa degradazione è dipesa dal dominio PEST della ciclina D1, che implica omnipresenza in questa degradazione dei retinoidi. Gli agonisti selettivi del recettore dei retinoidi hanno dimostrato che il recettore dell’acido retinoico (RAR)beta ed il recettore del retinoide X (RXR) ma non i percorsi dipendenti da RARalfa e RARgamma hanno segnalato questa degradazione della ciclina. I risultati sono stati estesi ad un modello embrionale umano di differenziazione di carcinoma NT2/D1 nel quale una percorso simile è stato attivato dal trattamento con RA. Per determinare se le cicline di G1 fossero coinvolte direttamente nella preneoplasia bronchiale, sono stati esaminati i profili dell’espressione immunoistochimica per le cicline D1 ed E sono stati esaminati. Un’espressione aberrante di queste cicline era frequente nella preneoplasia bronchiale. Nel complesso, questi risultati indicano che la proteolisi dipendente dall’ubiquitin delle cicline G1 è un meccanismo di chemioprevenzione dei retinoidi. Se i retinoidi rappresentino gli agenti ottimali per attivare questo percorso è argomento di uno studio in corso. Questi risultati forniscono una spiegazione razionale per la combinazione dei retinoidi nelle sperimentazioni di chemioprevenzione con altri agenti che non attivano questo percorso di proteolisi. Viene presentato ciò che si sa ora dei retinoidi come agenti di prevenzione del cancro. Enfasi è posta sugli effetti dei retinoidi sulla progressione del ciclo delle cellule in G1.