Descrizione:

I retinoidi sono essenziali per la normale differenziazione epidermica e sono usati per la prevenzione ed il trattamento di numerosi disordini e tumori della pelle negli esseri umani. In studi precedenti, abbiamo dimostrato che i recettori alfa e gamma dell’acido retinoico (RARs) sono poco presenti durante la progressione del tumore della pelle. La trasduzione di v-ras(Ha) nei cheratinociti primari di topo è sufficiente per ridurre i livelli della proteina sia di RARalpha che di RARgamma e per inibire le loro funzioni di transattivazione. Il nostro obiettivo primario era studiare i ruoli che RARalpha e RARgamma hanno nella proliferazione delle cellule di tumore dei cheratinociti. Mediante trasduzione retrovirale del gene, abbiamo aumentato RARalpha o RARgamma nelle cellule epidermiche neoplastiche di topo con una diminuzione delle proteine endogene di RAR. Dopo il trattamento con l’acido all trans retinoico (RA), le linee di cellule RARalpha e RARgamma-trasdotte presentavano un'inibizione della crescita progressiva e dipendente dalla dose rispetto alle linee di cellule di controllo LXSN. Un ulteriore descrizione delle cellule RAR-trasdotte dopo il trattamento con RA ha rivelato che sia RARalpha che RARgamma causano una diminuzione nella popolazione di fase S, mentre soltanto RARalpha causa un simultaneo blocco di G(0)/G(1) come evidenziato mediante ridotta incorporazione di [(3)H]-timidina e analisi citometrica di flusso del contenuto del DNA. Dopo il trattamento con RA, entrambi i recettori causano un aumento iniziale e transitorio delle proteine p21 inibitrici della chinasi dipendente dalla ciclina (CDKI), mentre soltanto RARalpha causa un simultaneo, breve aumento della proteina p16 CDKI. Una successiva diminuzione della proteina della ciclina D(1) è inoltre evidente nelle cellule RARalpha- e RARgamma-trasdotte. La condensazione del chromatin ed il clivaggio di PARP sono osservate nelle cellule sia RARalpha sia RARgamma-trasdotte che indicano un apoptosi indotta da Ra che può dipendere dalla caspasi. Inoltre, entrambi i recettori causano un aumento ritardato ed un apparente clivaggio della chinasi C della proteina marcatore della differenziazione squamosa (PKC)-eta. Questi risultati indicano che RARalpha e RARgamma aumentano la soppressione della crescita e l’apoptosi dei cheratinociti epidermici neoplastici. Quest’effetto inibitorio della crescita di entrambi i recettori dei retinoidi nei cheratinociti neoplastici può essere ottenuto mediante meccanismi distinti e sovrapposti di controllo del ciclo delle cellule.