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Studio clinico e farmacocinetico preliminare di fase II dell’acido retinico 9-cis nel cancro cervicale avanzato. New York Gynecologic Oncology Group. di Wadler S, Scwartz EL, Anderson P, Runowicz SD, Chuang L, Del Priore G, Hochster H, Goldberg G, Fields A, Loewen G, Haynes H.
 
 
Data: 23/05/2003
Tipologia: MDB - Documentazione
Lingua: Inglese
Pubblicazione: Cancer Journal From Scientific American
Anno: 1999
Fonte: Cancer Journal From Scientific American. 5(3):165-70,1999 mag-giu.
 
 
Descrizione:

SCOPO. L’acido retinico 9-cis (ALRT 1057; 9cRA) è un nuovo promettente retinoide che si lega a tutti i recettori dell’acido retinico conosciuti (RAR e RXR), ed è fornito di un più ampio spettro d’attività biologica rispetto sia all’acido retinoico 13-cis sia all’acido trans retinoico, E’ stato dimostrato che è attivo almeno quanto l’acido trans retinoico come agente antiproliferativo e come induttore di differenziazione in sistemi di modelli di tumori sia in vitro che in vivo.


METODI. Il gruppo di oncologia e ginecologia di New York intraprese una sperimentazione clinica e farmacocinetica di fase II multi-istituzionale del 9cRA in pazienti con carcinoma avanzato o ricorrente delle cellule squamose e adenosquamose della cervice uterina. I pazienti ricevettero dosi giornaliere orali di 140 mg/m2 di 9cRA e i suoi metaboliti furono determinati mediante fase HPLC inversa in campioni di plasma presi a 0.5 a 8 ore. RISULTATI. Sedici pazienti con carcinoma avanzato o ricorrente della cervice parteciparono alla sperimentazione. La terapia fu ben tollerata senza tossicità inaspettate. Non furono osservate risposte complete o parziali che indicassero che un tasso di risposta a questo agente del 20% o maggiore potesse essere escluso con il 95% di sicurezza. L’area sotto le curve plasma vs. tempo per il 9cRA diminuì del 69% tra il 1° e l’8° giorno con una dose giornaliera di 9cRA e rimase ad un livello così basso in quei pazienti analizzati il 28° giorno. L’acido retinico 4-oxo-9-cis (4-oxo-9cRA) fu identificato come il maggior metabolita del plasma del 9cRA. I livelli di plasma del 4-oxo-9-cRA furono inizialmente il 71% di quelli del 9cRA, al contrario del 9cRA, non ci fu alcun declino nei livelli di plasma l’8° e il 28° giorno. La proporzione di area sotto la curva per il metabolita 4-oxo rispetto al suo componente analogo aumentò da meno di 1 il 1°giorno ad approssimativamente 2.4 l’8° e il 28° giorno. Perciò, nonostante una precoce induzione del suo stesso metabolismo, i livelli dei metaboliti totali del retinoide rimasero a livelli farmacologici il 28° giorno. CONCLUSIONI. Il 9cRA in questa dose e modo di somministrazione fu inattivo in donne con carcinoma avanzato della cervice. Nonostante una diminuzione nei livelli di plasma del 9cRA lungo il tempo, i livelli del metabolita 4-oxo tendevano a persistere. Sebbene il metabolita 4-oxo è meno potente che il composto affine, questi dati suggeriscono che la mancanza di attività clinica in questo gruppo di pazienti non può essere attribuita esclusivamente a parametri farmacocinetici subottimali.

 
 
 

SCOPO. L’acido retinico 9-cis (ALRT 1057; 9cRA) è un nuovo promettente retinoide che si lega a tutti i recettori dell’acido retinico conosciuti (RAR e RXR), ed è fornito di un più ampio spettro d’attività biologica rispetto sia all’acido retinoico 13-cis sia all’acido trans retinoico, E’ stato dimostrato che è attivo almeno quanto l’acido trans retinoico come agente antiproliferativo e come induttore di differenziazione in sistemi di modelli di tumori sia in vitro che in vivo.


METODI. Il gruppo di oncologia e ginecologia di New York intraprese una sperimentazione clinica e farmacocinetica di fase II multi-istituzionale del 9cRA in pazienti con carcinoma avanzato o ricorrente delle cellule squamose e adenosquamose della cervice uterina. I pazienti ricevettero dosi giornaliere orali di 140 mg/m2 di 9cRA e i suoi metaboliti furono determinati mediante fase HPLC inversa in campioni di plasma presi a 0.5 a 8 ore. RISULTATI. Sedici pazienti con carcinoma avanzato o ricorrente della cervice parteciparono alla sperimentazione. La terapia fu ben tollerata senza tossicità inaspettate. Non furono osservate risposte complete o parziali che indicassero che un tasso di risposta a questo agente del 20% o maggiore potesse essere escluso con il 95% di sicurezza. L’area sotto le curve plasma vs. tempo per il 9cRA diminuì del 69% tra il 1° e l’8° giorno con una dose giornaliera di 9cRA e rimase ad un livello così basso in quei pazienti analizzati il 28° giorno. L’acido retinico 4-oxo-9-cis (4-oxo-9cRA) fu identificato come il maggior metabolita del plasma del 9cRA. I livelli di plasma del 4-oxo-9-cRA furono inizialmente il 71% di quelli del 9cRA, al contrario del 9cRA, non ci fu alcun declino nei livelli di plasma l’8° e il 28° giorno. La proporzione di area sotto la curva per il metabolita 4-oxo rispetto al suo componente analogo aumentò da meno di 1 il 1°giorno ad approssimativamente 2.4 l’8° e il 28° giorno. Perciò, nonostante una precoce induzione del suo stesso metabolismo, i livelli dei metaboliti totali del retinoide rimasero a livelli farmacologici il 28° giorno. CONCLUSIONI. Il 9cRA in questa dose e modo di somministrazione fu inattivo in donne con carcinoma avanzato della cervice. Nonostante una diminuzione nei livelli di plasma del 9cRA lungo il tempo, i livelli del metabolita 4-oxo tendevano a persistere. Sebbene il metabolita 4-oxo è meno potente che il composto affine, questi dati suggeriscono che la mancanza di attività clinica in questo gruppo di pazienti non può essere attribuita esclusivamente a parametri farmacocinetici subottimali.

 
 
 

 

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