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SCOPO. L’acido retinico 9-cis (ALRT 1057; 9cRA) è un nuovo promettente retinoide che si lega a tutti i recettori dell’acido retinico conosciuti (RAR e RXR), ed è fornito di un più ampio spettro d’attività biologica rispetto sia all’acido retinoico 13-cis sia all’acido trans retinoico, E’ stato dimostrato che è attivo almeno quanto l’acido trans retinoico come agente antiproliferativo e come induttore di differenziazione in sistemi di modelli di tumori sia in vitro che in vivo.
METODI. Il gruppo di oncologia e ginecologia di New York intraprese una sperimentazione clinica e farmacocinetica di fase II multi-istituzionale del 9cRA in pazienti con carcinoma avanzato o ricorrente delle cellule squamose e adenosquamose della cervice uterina. I pazienti ricevettero dosi giornaliere orali di 140 mg/m2 di 9cRA e i suoi metaboliti furono determinati mediante fase HPLC inversa in campioni di plasma presi a 0.5 a 8 ore. RISULTATI. Sedici pazienti con carcinoma avanzato o ricorrente della cervice parteciparono alla sperimentazione. La terapia fu ben tollerata senza tossicità inaspettate. Non furono osservate risposte complete o parziali che indicassero che un tasso di risposta a questo agente del 20% o maggiore potesse essere escluso con il 95% di sicurezza. L’area sotto le curve plasma vs. tempo per il 9cRA diminuì del 69% tra il 1° e l’8° giorno con una dose giornaliera di 9cRA e rimase ad un livello così basso in quei pazienti analizzati il 28° giorno. L’acido retinico 4-oxo-9-cis (4-oxo-9cRA) fu identificato come il maggior metabolita del plasma del 9cRA. I livelli di plasma del 4-oxo-9-cRA furono inizialmente il 71% di quelli del 9cRA, al contrario del 9cRA, non ci fu alcun declino nei livelli di plasma l’8° e il 28° giorno. La proporzione di area sotto la curva per il metabolita 4-oxo rispetto al suo componente analogo aumentò da meno di 1 il 1°giorno ad approssimativamente 2.4 l’8° e il 28° giorno. Perciò, nonostante una precoce induzione del suo stesso metabolismo, i livelli dei metaboliti totali del retinoide rimasero a livelli farmacologici il 28° giorno. CONCLUSIONI. Il 9cRA in questa dose e modo di somministrazione fu inattivo in donne con carcinoma avanzato della cervice. Nonostante una diminuzione nei livelli di plasma del 9cRA lungo il tempo, i livelli del metabolita 4-oxo tendevano a persistere. Sebbene il metabolita 4-oxo è meno potente che il composto affine, questi dati suggeriscono che la mancanza di attività clinica in questo gruppo di pazienti non può essere attribuita esclusivamente a parametri farmacocinetici subottimali.
SCOPO. L’acido retinico 9-cis (ALRT 1057; 9cRA) è un nuovo promettente retinoide che si lega a tutti i recettori dell’acido retinico conosciuti (RAR e RXR), ed è fornito di un più ampio spettro d’attività biologica rispetto sia all’acido retinoico 13-cis sia all’acido trans retinoico, E’ stato dimostrato che è attivo almeno quanto l’acido trans retinoico come agente antiproliferativo e come induttore di differenziazione in sistemi di modelli di tumori sia in vitro che in vivo.
METODI. Il gruppo di oncologia e ginecologia di New York intraprese una sperimentazione clinica e farmacocinetica di fase II multi-istituzionale del 9cRA in pazienti con carcinoma avanzato o ricorrente delle cellule squamose e adenosquamose della cervice uterina. I pazienti ricevettero dosi giornaliere orali di 140 mg/m2 di 9cRA e i suoi metaboliti furono determinati mediante fase HPLC inversa in campioni di plasma presi a 0.5 a 8 ore. RISULTATI. Sedici pazienti con carcinoma avanzato o ricorrente della cervice parteciparono alla sperimentazione. La terapia fu ben tollerata senza tossicità inaspettate. Non furono osservate risposte complete o parziali che indicassero che un tasso di risposta a questo agente del 20% o maggiore potesse essere escluso con il 95% di sicurezza. L’area sotto le curve plasma vs. tempo per il 9cRA diminuì del 69% tra il 1° e l’8° giorno con una dose giornaliera di 9cRA e rimase ad un livello così basso in quei pazienti analizzati il 28° giorno. L’acido retinico 4-oxo-9-cis (4-oxo-9cRA) fu identificato come il maggior metabolita del plasma del 9cRA. I livelli di plasma del 4-oxo-9-cRA furono inizialmente il 71% di quelli del 9cRA, al contrario del 9cRA, non ci fu alcun declino nei livelli di plasma l’8° e il 28° giorno. La proporzione di area sotto la curva per il metabolita 4-oxo rispetto al suo componente analogo aumentò da meno di 1 il 1°giorno ad approssimativamente 2.4 l’8° e il 28° giorno. Perciò, nonostante una precoce induzione del suo stesso metabolismo, i livelli dei metaboliti totali del retinoide rimasero a livelli farmacologici il 28° giorno. CONCLUSIONI. Il 9cRA in questa dose e modo di somministrazione fu inattivo in donne con carcinoma avanzato della cervice. Nonostante una diminuzione nei livelli di plasma del 9cRA lungo il tempo, i livelli del metabolita 4-oxo tendevano a persistere. Sebbene il metabolita 4-oxo è meno potente che il composto affine, questi dati suggeriscono che la mancanza di attività clinica in questo gruppo di pazienti non può essere attribuita esclusivamente a parametri farmacocinetici subottimali.