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L’acido retinoico induce persistenti risposte antiproliferative mediate dal RARalfa nei linfoblasti immortalati/immortalized dal virus Epstein-Barr che portano/presentano un oncogene attivato C-MYC, ma non nella linea di cellule del linfoma di Burkitt. di Cariati R, Zancai P, quaia M, Cutrona G, Giannini F, Rizzo S, Baiocchi M, Dolcetti R.
 
 
Data: 23/05/2003
Tipologia: MDB - Documentazione
Lingua: Inglese
Pubblicazione: International Journal of Cancer
Anno: 2000
Fonte: International Journal of Cancer. 86(3):375-84, 2000 May 1.
 
 
Descrizione:

Abbiamo dimostrato in precedenza che il 13-cis-acido retinoico (RA), il 9-cis RA e l’all-trans-RA (ATRA ) inibiscono notevolmente la proliferazione delle linee di cellule (LCLs) linfoblastoidi-B immortalate/immortalized dal virus Epstein-Barr. Lo scopo di questo studio era stabilire se questi componenti sono efficaci nell’inibizione della crescita delle cellule B in stadi più avanzati della genesi del linfoma, compresi i linfociti B completamente trasformati. A questo scopo furono utilizzate linee di cellule del linfoma di Burkitt (BL) e c-myc-transfected LCLs (myc-LCLs). Il 13-cis-RA, il 9-cis RA e l’ATRA inibirono in maniera notevole la proliferazione delle myc-LCLs inducendo un arresto della crescita G(0)/G(1) così come valori crescenti di apoptosi. Al contrario tutte tranne 1 (DG75) delle 8 linee di cellule BL indagate furono poco sensibili al RA. Inoltre a differenza delle LCLS e delle myc-LCLs, le cellule DG75 trattate con RA ripresero rapidamente la proliferazione quando venne interrotta la somministrazione. L’analisi delle proteine che regolano il ciclo delle cellule, mostrò che, come per le LCLs, erano stati individuati nelle cellule DG75 trattate con RA un forte aumento/regolazione verso l’alto di p27(Kip-1) e livelli maggiori di pRb e p130 sotto-fosforilati. Mentre l’attività catalitica di tutti e tre i CDKs associati a G(1) (CDK2, CDK4 e CDK6) era fortemente inibita nelle LCLs trattate con RA, solo l’attività di chinasi associata a CDK2 era ridotta nelle cellule DG75 fermate in G(0)/G(1) dal RA. Inoltre le cellule DG75 trattate con RA non mostrarono una diminuzione/regolazione verso il basso della cyclin D3, osservata nelle LCLs. L’uso di agonisti selettivi del recettore e antagonisti mostrò che nelle LCLs e nelle cellule BL, sensibili al RA, l’arresto della crescita, indotta dal RA, è soprattutto mediata dal RARalfa. L’agonista selettivo di RARalfa, Ro 40-6055, era anche efficace a concentrazioni molto basse (10(-10)M). Ad ogni modo furono individuati livelli comparabili di RARalfa mRNA nelle linee di cellule BL sensibili e resistenti al RA; ciò indica che meccanismi diversi dalla deregulation trascrizionale del RARalfa sono alla base della diversa risposta delle cellule BL.


 
 
 

Abbiamo dimostrato in precedenza che il 13-cis-acido retinoico (RA), il 9-cis RA e l’all-trans-RA (ATRA ) inibiscono notevolmente la proliferazione delle linee di cellule (LCLs) linfoblastoidi-B immortalate/immortalized dal virus Epstein-Barr. Lo scopo di questo studio era stabilire se questi componenti sono efficaci nell’inibizione della crescita delle cellule B in stadi più avanzati della genesi del linfoma, compresi i linfociti B completamente trasformati. A questo scopo furono utilizzate linee di cellule del linfoma di Burkitt (BL) e c-myc-transfected LCLs (myc-LCLs). Il 13-cis-RA, il 9-cis RA e l’ATRA inibirono in maniera notevole la proliferazione delle myc-LCLs inducendo un arresto della crescita G(0)/G(1) così come valori crescenti di apoptosi. Al contrario tutte tranne 1 (DG75) delle 8 linee di cellule BL indagate furono poco sensibili al RA. Inoltre a differenza delle LCLS e delle myc-LCLs, le cellule DG75 trattate con RA ripresero rapidamente la proliferazione quando venne interrotta la somministrazione. L’analisi delle proteine che regolano il ciclo delle cellule, mostrò che, come per le LCLs, erano stati individuati nelle cellule DG75 trattate con RA un forte aumento/regolazione verso l’alto di p27(Kip-1) e livelli maggiori di pRb e p130 sotto-fosforilati. Mentre l’attività catalitica di tutti e tre i CDKs associati a G(1) (CDK2, CDK4 e CDK6) era fortemente inibita nelle LCLs trattate con RA, solo l’attività di chinasi associata a CDK2 era ridotta nelle cellule DG75 fermate in G(0)/G(1) dal RA. Inoltre le cellule DG75 trattate con RA non mostrarono una diminuzione/regolazione verso il basso della cyclin D3, osservata nelle LCLs. L’uso di agonisti selettivi del recettore e antagonisti mostrò che nelle LCLs e nelle cellule BL, sensibili al RA, l’arresto della crescita, indotta dal RA, è soprattutto mediata dal RARalfa. L’agonista selettivo di RARalfa, Ro 40-6055, era anche efficace a concentrazioni molto basse (10(-10)M). Ad ogni modo furono individuati livelli comparabili di RARalfa mRNA nelle linee di cellule BL sensibili e resistenti al RA; ciò indica che meccanismi diversi dalla deregulation trascrizionale del RARalfa sono alla base della diversa risposta delle cellule BL.


 
 
 
 

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