Descrizione:

L’acido retinoico (RA) fu applicato alla pelle dei topi Sencar durante la fase di promozione di protocolli d’induzione di tumori specifici che producono i papillomi a basso rischio (con 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetato, TPA) o ad alto rischio (con mazerein) di progressione premaligna e conversione maligna. L’RA ridusse in maniera consistente l’entità dei papillomi e dei carcinomi in entrambi i protocolli, ma la frequenza di conversione maligna nei papillomi che emersero durante il trattamento con RA non si ridusse. Quando la TPA fu riapplicata dopo il trattamento con RA, il numero di papillomi aumentò di due-fold, indicando che l’RA non aveva eliminato le cellule iniziali. In vitro l’RA evitò l’insorgere di cheratinociti trasformati, in un esame che mimica la conversione maligna, indicando che l’RA può sopprimere la conversione se applicato durante lo stadio di progressione maligna. L’esame dei marcatori del tumore alle settimane 14 e 22 degli esperimenti in vivo d’induzione del tumore indicavano che i papillomi che si erano evoluti durante il trattamento con RA, presentavano un fenotipo di alto rischio di progressione, anche nel gruppo con TPA. Nella maggior parte di questi tumori le trascrizioni del recettore alfa X dei retinoidi e dell’alfa6beta integrin furono individuati sopra-basilarmente, indicando uno stato avanzato di progressione maligna. I tumori trattati con RA presentavano alti livelli di trascrizioni del fattore di crescita trasformante (TGF)-beta1 e il peptide del TGF-beta1 localizzato nelle porzioni basali della fronte del tumore. Poiché l’aumento della presenza di TGF-beta1 sopprime la formazione dei papillomi, questi studi suggeriscono la presenza di un meccanismo per il quale l’RA può prevenire l’eruzione di papillomi mediante un intermediario TGF-beta, ma i papillomi resistenti al RA possono aver alterato il segnale TGF-beta e progredire in carcinomi ad una frequenza maggiore.