Descrizione:

Il trattamento delle cellule di melanoma di topo B16 con acido all trans retinoico (ATRA) provoca l'inibizione della proliferazione delle cellule e l’induzione di differenziazione. Questi eventi sono accompagnati dall’induzione dell’espressione del recettore beta (RARbeta) dell’acido retinoico, da un aumento nell'espressione della chinasi Calpha della proteina (PKCalpha) e da un aumento dell’attività trascrizionale della protein-1 attivatrice (Ap-1). Queste cellule esprimono i recettori (RXR) alfa e beta di RARalpha e RARgamma nucleari e dei retinoidi X. Abbiamo verificato la capacità dei retinoidi, selettivi dei recettori, d’indurre i cambiamenti biochimici scoperti nelle cellule di melanoma trattate con ATRA ed abbiamo verificato anche la loro efficacia nella diminuzione della crescita dipendente e indipendente dall’ancoraggio. Il legante selettivo di RXR (2E, 4E)-6-(5, 6, 7, 8-tetrahydro-3, 5, 5, 8, 8-pentamethyl-2-naphthalenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6-octatrienoic acid (SR11246) era più efficace nell’inibizione della crescita dipendente dall’ancoraggio, mentre il legante selettivo di RARgamma 6-[(5,6,7, 8-tetrahydro-5,5,8, 8-tetramethyl-2-naphthalenyl) (hydroxyimino) methyl]-2-naphthalen ecarbo xylic acid (SR11254) era più potente nell’inibire la crescita indipendente dall’ancoraggio. Al contrario 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5, 8,8-tetramethyl-2-naphthalenecarboxamido)-benzoic acid (Am580), un legante selettivo di RARalpha, era il più efficace agonista selettivo del recettore nell’indurre mRNA di RARbeta e nell'aumento della quantità di proteina PKCalpha. Tutti i retinoidi hanno indotto un aumento, dipendente dalla concentrazione, nell'attività di trascrizione di AP-1, con poca differenza nell'efficacia fra i retinoidi selettivi dei recettori. Un aumento sinergico nella quantità di PKCalpha è stato scoperto quando un agonista selettivo di RAR è stato combinato con un agonista selettivo di RXR. Una possibile spiegazione di questo risultato è che un eterodimero di RXR-RAR, in cui entrambi i recettori sono legati, sia necessario per l'espressione massima di questo componente critico del percorso di differenziazione indotto dall’ATRA. I nostri dati indicano che i retinoidi sintetici possono attivare diversi percorsi di differenziazione e crescita in maniera preferenziale nelle cellule di melanoma B16, molto probabilmente per la loro capacità di attivare un diverso sottoinsieme di recettori.