Descrizione:

Il recettore beta dell’acido retinoico (RARbeta) svolge un ruolo critico nella mediazione degli effetti antitumorali dei retinoidi. L'espressione di RARbeta è notevolmente indotta dall’acido retinoico (RA) attraverso un elemento di risposta del RA (betaRARE) che è attivato dagli eterodimeri di RARs e dai recettori dei retinoidi X (RXRs). Tuttavia, l'induzione di RARbeta spesso non si ha nelle cellule tumorali, nonostante l'espressione di RARs e di RXRs. In questo studio, forniamo la prova che il recettore orfano COUP-TF è necessario per l’induzione d'espressione di RARbeta, per l’inibizione della crescita e l’apoptosi mediante RA nelle cellule di cancro. L'espressione di COUP-TF è legata all’induzione di RARbeta in una varietà di linee di cellule di cancro. Inoltre, l'espressione stabile di COUP-TF nelle cellule di cancro negative a COUP-TF ripristina l'induzione d'espressione di RARbeta, dell'inibizione della crescita e dell’apoptosi mediante RA, mentre l'inibizione di COUP-TF mediante espressione del RNA contrario a COUP-TF sopprime gli effetti del RA. In un'analisi d’infezione transitoria, COUP-TF induce fortemente l'attività trascrizionale del promotore di RARbeta in un modo dipendente da RARalpha e da RA. Mediante un’analisi di mutazione, dimostriamo che l'effetto di COUP-TF richiede il suo legame con un elemento DR-8 presente nel promotore di RARbeta. Il legame di COUP-TF con l’elemento DR-8 aumenta in maniera sinergica la transattivazione di RARalpha dipendente da RA favorendo l'interazione di RARalpha con la proteina di legame CREB coattivatore. Questi risultati dimostrano che COUP-TF, come proteina accessoria di RARalpha che induce l'espressione di RARbeta, svolge un ruolo critico nel regolare le attività antitumorali dei retinoidi.