Descrizione:

La chinasi C della proteina (PKC) regola le funzioni cellulari fondamentali compresa la proliferazione, la differenziazione, la tumorigenesi e l’apoptosi. L'acido all trans retinoico (atRA) modula l'attività di PKC, ma il meccanismo di questa regolazione è sconosciuto. L’analisi della struttura cristallina e degli allineamenti degli amminoacidi delle proteine che si legano all’acido retinoico (RA) hanno evidenziato un presunto motivo di legame con atRA in PKC, che suggerisce l'esistenza di un punto di legame dell’atRA sulla molecola di PKC. Ciò è stato confermato da studi di fotomarcatura che mostrano una fotoincorporazione, dipendente da Uv e dalla concentrazione, del [(3)H]atRA in PKCalpha, che è efficacemente protetta dal 4-OH-atRA, dal 9-cis-RA e dal glucuronide del atRA, ma non dal retinolo. La marcatura della fotoaffinità ha evidenziato una forte competizione fra l’atRA e la fosfatidilserina (PS) nel legame a PKCalpha, una lieve competizione con il phorbol-12-myristate-13-acetate e nessuna competizione con il diacylglycerol, gli acidi grassi o il Ca(2+). Alle concentrazioni farmacologiche (10 micrometri), l’atRA ha fatto diminuire l'attività di PKCalpha attraverso la competizione con la PS ma non il phorbol-12-myristate-13-acetate, il diacylglycerol o il Ca(2+). Questi risultati ci fanno supporre che in vivo, le concentrazioni farmacologiche del atRA possono impedire il legame della PS a PKCalpha e prevenire l'attivazione di PKCalpha. Quindi, questo studio fornisce la prima prova del legame diretto dell’atRA agli isozimi di PKC e suggerisce l'esistenza di un meccanismo generale per la regolazione dell’attività di PKC durante l'esposizione ai retinoidi, come nella terapia del cancro basata sui retinoidi.