Descrizione:

La resistenza all’acido retinoico (RA) nelle cellule di cancro al seno è stata associata alla perdita irreversibile dell’espressione del gene del recettore beta dell’acido retinoico, RARbeta. La ricerca delle cause che influenzano l'attività del gene di RARbeta è stata orientata all’identificazione delle possibili differenze a livello di uno dei promotori di RARbeta, RARbeta2, o ai fattori regolatori. Abbiamo supposto che la perdita d’attività di RARbeta2 si verificasse come conseguenza di diversi fattori, incluse le modificazioni epigenetiche, che possono modellare lo stato del chromatin di RARbeta2. Usando la PCR specifica della metilazione, abbiamo scoperto ipermetilazione a RARbeta2 in una proporzione significativa delle linee di cellule di cancro al seno e dei tumori primari al seno. Il trattamento delle cellule con un promotore metilato di RARbeta2, per mezzo dell'inibitore della metiltransferasi del DNA, 5-Aza-2'-deoxycytidine (5-Aza-CdR), ha portato alla dimetilazione in RARbeta2 e all'espressione di RARbeta che indicano che la metilazione del DNA è almeno un fattore, che contribuisce all’inattività di RARbeta. Tuttavia, promotori metilati allo stesso modo possono rispondere in maniera differenziale al RA, che indica che l'attività di RARbeta2 può essere associata a diversi stati repressivi del chromatin. Questa supposizione è sostenuta dalla scoperta che lo stato repressivo più stabile di RARbeta2 nella linea di cellule MDA-MB-231, resistente al RA, può essere alleviato dall'inibitore di HDAC, il trichostatin A (TSA), con il ripristino della trascrizione di RARbeta indotta dal RA. Quindi, le sostanze che rimodellano il chromatin possono fornire una strategia per ripristinare l’attività di RARbeta e contribuire a superare l’ostacolo della resistenza al RA nel cancro al seno.