Descrizione:

Anche se i retinoidi sono noti come inibitori della crescita delle cellule di cancro al seno, resta la questione della loro efficacia dopo una somministrazione a lungo termine. Descriviamo qui gli effetti a lungo termine dell’acido all trans retinoico su due linee di cellule di cancro al seno umano estrogeno-dipendenti, MCF7 e Zr-75-1. Anche se entrambe le linee delle cellule sono state inibite nella crescita dall’acido retinoico a breve termine sia in assenza sia in presenza d’estradiolo, la coltura prolungata con 1 &mgr;M d’acido all trans retinoico ha provocato resistenza delle cellule agli effetti inibitori della crescita dell’acido retinoico. I periodi di tempo hanno evidenziato che la privazione dell'estrogeno delle linee di cellule provoca un aumento del tasso di crescita basale stimolato non dall’estrogeno tale che le cellule imparano a crescere senza, come con l’estradiolo, ma le cellule rimangono inibite nella crescita dall’acido retinoico per tutto il tempo. L'aggiunta di 1 microM d’acido all trans retinoico a condizioni di privazione degli steroidi provoca la perdita riproducibile della risposta di crescita sia all’acido retinoico sia all’estradiolo, anche se i periodi di tempo sono separabili poiché la perdita di risposta della crescita all’acido retinoico precede quella dell’estradiolo. La perdita di risposta della crescita all’acido retinoico non implica la perdita dei recettori, ER, come misurato mediante analisi di legame degli steroidi, o di RARalpha come misurato mediante Northern blotting. La funzione dei recettori è mantenuta in termini di capacità sia dell’estradiolo sia dell’acido retinoico d’aumentare l'espressione del gene pS2, ma vi era ridotta capacità d’aumentare i geni reporter transitoriamente infettati legati ad ERE e RRE. Nonostante il ruolo accettato di IGFBP3 nell'inibizione della crescita, mediata dall’acido retinoico, la resistenza all’acido retinoico insorge indipendentemente dal livello di IGFBP3, che è rimane alto nelle cellule di MCF7 resistenti. La misurazione dell’attività di AP1 ha evidenziato che le due linee di cellule hanno attività basali di AP1 notevolmente diverse, ma che l’insorgere della resistenza è accompagnata in entrambi i casi da una perdita della capacità dell’acido retinoico di ridurre l'attività di AP1. Questi risultati indicano una potenziale resistenza che potrebbe insorgere in seguito ad un trattamento a lungo termine con acido retinoico in una situazione clinica ed echeggiano i problemi dell’insorgenza di una resistenza endocrina. Nonostante i possibili vincoli imposti alla crescita, queste cellule hanno una notevole capacità d’evitare l’inibizione della crescita. Tuttavia, la capacità dell’acido retinoico di ritardare l’insorgenza della resistenza all'estrogeno è incoraggiante per la terapia endocrina e la dipendenza dalla concentrazione della resistenza all’acido retinoico suggerisce che l’insorgenza non è assoluta ma potrebbe essere manipolata dalla dose.